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No decorrer da formação de seu amplo império, os persas tiveram sob o seu domínio um grande conjunto de territórios politicamente e economicamente subjugados aos seus interesses. O antigo Império Persa detinha territórios que envolviam regiões que iam desde a Península Balcânica até o atual Afeganistão. Foi nesse momento que algumas cidades gregas dominadas pela hegemonia persa resolveram mobilizar-se contra a grande potência oriental.
Os jônios (povos gregos do litoral da Ásia Menor), contando com o apoio militar das cidades-Estado da Eritréia e de Atenas, realizaram um ataque, por volta de 497 a.C., que culminou na destruição da cidade persa de Sárdis. Na época, o rei persa Dario I iniciou uma batalha contra a civilização grega espalhada ao longo da Península Balcânica a partir da repressão contra os jônios na Batalha de Lade, em 494 a.C..
Tempos depois, os exércitos persas se encarregaram de controlar a Trácia e a Macedônia para posteriormente cruzar o mar Egeu em busca da total dominação do mundo grego. Em sua primeira investida, os persas almejaram liquidar Atenas e Eritréia. Após subjugarem a Eritréia, os exércitos de Dario I partiram rumo à Atenas. Mesmo contando com um exército avantajado, os persas foram derrotados pelos atenienses que se valeram do conhecimento geográfico que tinham da planície de Maratona, local onde foram deflagrados os conflitos.
Precavendo-se de uma futura revanche, o político e general ateniense Temístocles buscou o reforço das defesas marítimas da região com a construção de 180 tirremes. Tempos depois, com a ascensão de Xerxes, o império persa preparou um estrondoso exército de mais de 200 mil homens. Em sua primeira investida o exército persa enfrentou 6 mil homens comandados pelo rei espartano Leônidas. Antevendo a resistência na Batalha de Termópilas, o exército persa contou com a traição de um morador local que indicou outra entrada pela trilha de Amôpaia.
Essa trilha podia garantir uma vitória dos persas. Foi nesse momento que o lendário destacamento reunindo Leônidas e seus trezentos melhores soldados dirigiram-se contra os persas. Nesse meio tempo, a população ateniense deslocou-se para a Ilha de Salamina. Depois de vencerem a resistência espartana, os persas encontraram a cidade-Estado de Atenas completamente abandonada. Após incendiar Atenas, os persas foram em busca dos fugitivos atenienses. Contando com as dificuldades para atravessar o canal de Salamina, as ágeis tirremes gregas conseguiram abater as grandes embarcações persas.
Com o fim das batalhas em território europeu, os gregos venceram os persas na Batalha de Micale, reconquistando a costa da Ásia menor e os estreitos entre o mar Egeu e Negro. Mesmo impondo a derrota aos persas, diversas cidades-Estado gregas uniram-se em torno de uma liga político-militar capitaneada por Atenas. Conhecida como Confederação de Delos, essa nova instituição grega formou um fundo bélico e monetário destinado a barrar um futuro contra-ataque persa.
Dispondo dos recursos da Confederação, exércitos gregos foram incumbidos de reconquistar cidades gregas espalhadas pela Ásia Menor. Sob o comando do general grego Címon, os persas foram finalmente derrotados em 468 a.C.. Sem mais poder reagir, os persas acabaram assinando o Tratado de Susa onde se comprometiam a não mais empreenderem ataques contra os gregos.
Com o fim dos conflitos, a Confederação de Delos permaneceu ativa e sob o controle de Atenas. Dispondo de seus recursos, os atenienses tomaram como objetivo a dominação política sob as demais cidades-Estado da confederação. Foi o início do chamado imperialismo ateniense.
