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Navegador português nascido na região portuguesa de Trás-os-Montes, descobridor do estreito que leva seu nome, no extremo meridional da América do Sul, entre os oceanos Atlântico e Pacífico, em cuja expedição realizou a primeira viagem de circunavegação do globo, embora tenha morrido antes de completar a façanha. De origem nobre, teve sua primeira experiência quando participou da expedição de Francisco de Almeida, primeiro vice-rei português do Extremo Oriente, que se empenhava em conter o poderio muçulmano na África e na Índia (1505). Esteve na costa de Moçambique (1506-1507), na Índia (1508-1512), onde participou da tomada da cidade de Malaca (1511), ponto estratégico para as ambições portuguesas na Ásia. Voltou a Portugal (1512) e participou da tomada a cidade Azamor, no Marrocos. Um ferimento de guerra deixou-lhe coxo (1514) e, diante da negativa do rei Manuel I de Portugal em idenizá-lo, mudou-se para a Espanha (1516).
Em Sevilha (1517) ofereceu-se para trabalhar para o rei Carlos I, futuro imperador Carlos V do Sacro Império Romano-Germânico. Como o caminho pelo cabo da Boa Esperança estava dentro do domínio português, segundo o Tratado de Tordesilhas, propôs ao rei descobrir uma passagem que ligasse os oceanos Atlântico e Pacífico, através da América, permitindo alcançar às ilhas Molucas, no Pacífico sul, ricas em especiarias. A proposta foi aceita e a expedição começou a se preparar no porto de Sevilha (1518). A missão partiu de Sanlúcar de Barrameda (1519) com cinco naus da coroa espanhola: Trinidad, nau capitânia de Magalhães, San Antonio, Concepción, Santiago e Victoria e 270 homens. Antes de atingir o cabo Vírgenes, no sul do continente, e entrar naquele que seria conhecido como estreito de Magalhães (1520), por duas vezes pensaram ter encontrado essa passagem quando penetraram na baía de Guanabara, no Rio de Janeiro (1519) e no estuário do Prata (1520).
Conta-se que nesta ocasião houve um motim, que o navegador sufocou sem piedade, executando o capitão de um navio e deixando outro em terra, abandonado à própria sorte. Em outubro do mesmo ano, a expedição deu a volta ao cabo Vírgenes, no sul do continente, e entrou por fim naquele que logo seria conhecido como estreito de Magalhães. Com a tripulação sofrendo de escorbuto, sem água potável e se alimentando de bolachas, iniciou-se a grande travessia do Pacífico. Após cerca de 100 dias de travessia alcançaram, já em janeiro do ano seguinte, o arquipélago de Tuamotu, e dois meses após, Guam, uma das ilhas Marianas, onde se reabasteceram.
Depois seguiram para as futuras Filipinas, onde dois meses depois, em 27 de abril, na ilha de Mactan, o navegador foi morto numa luta com os nativos. A viagem, porém, não foi interrompida e a expedição prosseguiu sob o comando de Juan Sebastián Elcano. Com apenas uma única nau remanescente, a Victoria, e 17 homens dos 270 iniciais, a expedição, ou que restou dela, chegou ao porto espanhol de Sevilha (1522), depois de completar a volta ao globo, passando pelo sul da África, demonstrando, na prática, a esfericidade da Terra.