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Historiador, advogado e diplomata italiano nascido em Firenze, que participou das complexas negociações diplomáticas e dos freqüentes confrontos armados de sua época e os relatou em suas obras de história. De família aristocrática, filho de Piero di Jacopo Guicciardini e Simona Gianfigliazzi, estudou direito em Ferrara, Pádua e Florença e posteriormente dedicou-se ao exercício da advocacia. Foi governador de Modena (1516) e Reggio (1517) e nomeado (1521) comissário geral do exército do papa Leão X, passou a escrever mais intensamente. Publicou Dialogo del reggimento di Firenze (1521-1525). Com a ascensão (1523) do papa Clemente VII, foi nomeado presidente da província da Romagna.
Transformado em conselheiro papal, participou da formação da liga de Cognac (1526), aliança com a França contra Carlos V. Era conselheiro de Alessandro de Medici quando um levante derrubou o governo dos Medici (1527) e ele foi considerado como rebelde, porém continuou a atuar como conselheiro, na tentativa de amenizar a sorte dos florentinos. Publicou Considerazioni intorno ai "Discorsi" del Machiavelli (1530) e foi nomeado governador de Bolonha (1531). Com a ascensão (1534) do papa Paulo III, voltou a Florença como conselheiro legal do duque Alessandro Medici (1510-1537), filho ilegítimo do papa Clemente VII.
Após o assassinato do duque por um primo deste, resolveu recolher-se a suas propriedades, onde dedicou-se a redação de sua obra principal, a Storia d'Itália1494-1536 (1561-1564), um relato das guerras italianas e o mais importante estudo sobre a própria história da Itália, desse curto espaço de tempo. Morreu em Santa Marguerita a Montici, perto de Firenze.