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Engenheiro e matemático russo nascido em Moscou e naturalizado americano, considerado um pioneiro no desenvolvimento de técnicas algébricas de topologia. De família judia, era filho dos turcos Alexander e Vera Lefschetz, que logo após seu nascimento mudou-se para Paris. Estudou na École Centrale de Paris (1902-1905) e mudou-se para os Estados Unidos.
Trabalhando para a Westinghouse Electric Company, em Pittsburgh (1907-1910), perdeu ambas as mãos em um acidente (1910) e foi obrigado a deixar a engenharia passando a se dedicar exclusivamente à matemática e doutorou-se na Clark University em Worcester, Massachusetts (1910-1911). Tornou-se cidadão estadunidense (1912) e casou-se com Alice Berg Hayes (1913).
Começou a trabalhar nos Estados Unidos como professor de matemática na Kansas University (1913-1925) e de topologia na Princeton University (1924-1953), onde também foi editor do Annals of Mathematics. Faleceu em Princeton, New Jersey, USA, sendo que a palavra topologia foi criada mais de cinqüenta anos após sua morte (1930).