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Soberano português nascido em Alcochete, cujo reinado é considerado como a fase mais gloriosa de Portugal. Filho do infante D. Fernando e de D. Beatriz, e neto paterno do rei D. Duarte, assumiu a coroa (1495) como o quinto rei da dinastia de Avis e o décimo quarto rei de Portugal. Casou-se (1497) com a princesa Isabel de Castela, viúva de D. Afonso, filho de D. João II, e filha dos reis da Espanha, Fernando e Isabel. Com a morte do irmão, príncipe D. João, D. Isabel herdou as coroas de Aragão e Castela e os soberanos portugueses foram à Espanha e, em Toledo e Saragoça, foram sagrados reis de Castela e Aragão (1498). Com a morte de D. Isabel e de seu filho, caiu a pretensão portuguesa àqueles reinos, e rei, viúvo, desposou sua cunhada, a infanta D. Maria, irmã de D. Isabel, com quem teve nove filhos.
Novamente viúvo, casou com D. Leonor d'Áustria (1518), irmã do imperador Carlos V. Durante seu reinado, os navegadores portugueses consolidaram suas proezas com as grandes descobertas e deram início, na Europa, à revolução comercial que abriu para o mundo os caminhos da modernidade. João Fernandes Labrador chegou à península canadense que ganhou seu nome, Vasco da Gama contornou a África até a Índia, Gaspar Corte Real descobriu a Terra Nova, Pedro Álvares Cabral descobriu o Brasil e estabeleceu feitorias em Calicut, Cochim e Cananor, na costa indiana de Malabar, e Fernão de Magalhães deu a volta ao mundo.
Todas essas descobertas foram confirmadas pelo papa e reconhecidas pela Espanha. Consolidou a influência portuguesa no Oriente, com D. Francisco de Almeida que como primeiro vice-rei da Índia, tornou-se senhor do comércio no Índico. Conquistou Goa (1510) e Malaca e a península malaia (1511) com o sucessor de D. Francisco, Afonso de Albuquerque. Alcançou à China (1513) e efetivou acordos com a Abissínia e capturou Azamor, no Marrocos (1513), com o duque de Bragança. Internamente, com um tesouro real cada vez mais rico, transformou a nobreza numa corte faustosa, restituiu-lhe foros e privilégios e passou a pagar-lhe cerca de cinco mil pensões.
Substituiu os juízes municipais pelos juízes de fora, fortaleceu o poder judiciário, centralizou-o e nomeou corregedores reais para todos os distritos. Ordenou a seu conselho a revisão do código das leis: as célebres Ordenações Manuelinas (1512), posteriormente revistas (1521). Amante das artes e religioso, construiu o mosteiro dos Jerônimos e a torre de Belém. Criou as bases do renascimento português a medida que patrocinou as publicações poéticas como a do Cancioneiro geral (1516), publicado por Garcia de Resende, e o gênio teatral de Gil Vicente. Morreu em Lisboa e seu corpo foi inumado no mosteiro dos Jerônimos.