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Imperador do Sacro Império Romano-germânico, ou seja, imperador de Roma, rei da Alemanha, da Sicília e de Jerusalém, nascido em Jesi, Itália, cujo reino foi marcado pela sua luta contra o papado, o que causou a extinção da casa de Hohenstaufen. Neto de Frederico I Barba-Roxa e filho de Henrique VI de Hohenstaufen e Constança de Altavilla, herdeira do reino normando da Sicília, ficou órfão aos três anos. Coroado rei da Alemanha (1197) e da Sicília (1199), sob a tutela do papa Inocêncio III, proclamou sua maioridade (1208) e casou-se com Constança, irmã do rei Pedro II, de Aragão.
Foi eleito pela Dieta de Frankfurt (1212) e coroado imperador de Roma, em Mainz, pelo papa Honório III (1220). Seus problemas com o papado começaram após a partida em cruzada à Terra Santa (1228), pois ali chegando, em vez de lutar, negociou com o sultão al-Kamil e conquistou pacificamente Nazaré, Belém e Jerusalém, o que desagradou o papa, que convocou um concílio ecumênico, mas que não foi realizado porque o imperador mandou prender os cardeais e bispos. Patrocinou a eleição do papa Inocêncio IV, e ficou paradoxalmente conhecido como rei dos padres devido ao apoio papal, e também como anticristo pelos seus opositores, por adotar alguns costumes muçulmanos. Novas divergências com o papa culminaram com sua deposição (1245), encerrando praticamente cinqüenta anos de reinado. Refugiado em Apulia, sul da Itália, ali permaneceu até morrer.
Poliglota, matemático e escritor, transformou no primeiro estado moderno da história. Reuniu sábios judeus, árabes e cristãos e transformou a corte em ponto de encontro das diversas correntes culturais da época. Pôs fim aos privilégios dos senhores feudais, reorganizou o sistema administrativo, promoveu o comércio, a indústria e a agricultura e fundou a Universidade de Nápoles. Decretou (1221) que ninguém poderia praticar a medicina sem a aprovação pública dos mestres da Escola de Salerno. O Regimen sanitatis salernitanum, manual de saúde de Salerno, em verso, é um dos primeiros guias de prática médica. Posteriormente decretou a obrigatoriedade do ensino de anatomia na Escola de Medicina de Nápoles (1240).